在一項新的研究中，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的醫(yī)生和科學家利用新的干細胞技術在實驗室中再生和研究患者特定皮膚，讓他們精確地近距離觀察遺傳性DNA缺陷如何導致患有范科尼貧血（FA）的兒童和年輕人的皮膚損傷和致命的鱗狀細胞癌。

  研究人員在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，他們現(xiàn)在正在使用復雜的三維實驗室模型來篩選延緩或阻止疾病進展的藥物。

  “鱗狀細胞癌是一個全球性的健康問題，F(xiàn)A兒童的DNA不穩(wěn)定性使他們極易感染。與一般人群不同，發(fā)生在頭頸部、肛門生殖區(qū)和皮膚的鱗狀細胞癌往往具有非同尋常的侵襲性和致命性。”——Susanne Wells博士，辛辛那提兒童癌癥和血液疾病研究所的主要研究者和癌癥生物學家

  有針對FA的治療方法，但Wells解釋說，由于該疾病的作用方式，它們具有副作用。

  “我們需要有效的治療方法，但由于小鼠模型不能完全重現(xiàn)人類疾病，因此很難確定FA基因突變的分子和細胞后果。

  幸運的是，我們的三維人體表皮生物工程模型正在幫助我們克服這一問題。”Wells說。

  DNA不穩(wěn)定的途徑

  FA是一種遺傳性疾病，由人類生殖（生殖系）細胞20多個基因的功能缺失突變引起。通常，F(xiàn)A通路在正常皮膚結構和功能中起著重要作用。盡管所有細胞都含有交聯(lián)的DNA，但FA患者中DNA修復機制的缺陷會導致缺陷性交聯(lián)的積累。這使得患有FA的孩子容易出現(xiàn)DNA不穩(wěn)定，骨髓衰竭和癌癥。

  當前研究的研究人員在他們最新的數(shù)據(jù)中證明了這一點。他們進行了一項小型的臨床對照試驗，以證明FA突變的患者更容易因環(huán)境壓力而導致皮膚損傷和水皰。

  這項由辛辛那提兒童機構審查委員會批準的測試，包括對患有FA的兒童和年輕人和沒有FA德對照組的手臂施加適度的壓力。

  與非FA對照組相比，F(xiàn)A患者出現(xiàn)皮膚水皰的速度要快得多，這表明FA患者存在內在的皮膚脆弱性。

  模仿自然的發(fā)展過程

  為了追蹤FA患兒表皮脆弱性的生物學發(fā)展，我們利用捐贈的皮膚組織來產生患者來源的多能干細胞（PSC）。PSC具有胚胎樣特征，可以在體內形成任何類型的組織。

  在這項研究中，患者特異性干細胞含有FA基因突變，為了直接比較的目的，研究人員可以使用誘導系統(tǒng)來糾正這些突變。

  然后通過生化方法將PSC轉化為表皮干細胞和祖細胞，在這個發(fā)育階段FA突變通常開始破壞皮膚功能。

  然后利用表皮干細胞和祖細胞生成復雜的三維表皮模型，稱之為器官型皮膚筏，未經(jīng)矯正也含有FA突變。

  FA患者的特異性組織減少了細胞間的連接，這是皮膚形成和功能的關鍵生物學聯(lián)系，以及其他分子和結構缺陷。

  這些缺陷轉化為機械誘導的壓力后皮膚加速水皰，從而引發(fā)疾病進程，進而發(fā)展為癌癥。FA中的皮膚脆弱性也可能通過身體暴露于外部環(huán)境中的致癌物質而促進癌癥。

  據(jù)該研究的第一作者，實驗室的研究員，Sonya Ruiz-Torres博士說，該項目還在繼續(xù)研究中。

  由于研究受到少數(shù)患者的限制，研究人員正在制作3D人體器官型皮膚筏，以研究更廣泛的FA突變人群。

  這可以使科學家們更全面地了解不同的FA基因突變疾病過程，以及這些過程是如何促進鱗狀細胞癌的，并有助于提高他們工作的潛在臨床影響。

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